DIAGNÓSTICO PRENATAL NO INVASIVO DE ANOMALÍAS GENÉTICAS

El diagnóstico prenatal de anomalías genéticas, es el método en el cual mediante distintas técnicas se conoce el riesgo y/o el estado de los fetos. Las enfermedades genéticas se producen en la mayoría de los casos por la presencia de alteraciones en el ADN. Estas alteraciones pueden ser por ganancia o pérdida de material genético muy grandes (como las aneuplodías) o muy pequeñas (como las microdeleciones o microduplicaciones). En otros casos, las alteraciones pueden ser por una información genética “equivocada” sin pérdida o ganancia del genoma (mutaciones monogénicas).

Para conocer el riesgo de anomalías congénitas se utilizan datos que deberán ser utilizados en conjunto, como la ultrasonografía y el análisis de metabólitos sanguíneos, como la proteína plasmática A, ⍺-feto-proteína, inhibina A, estriol, beta-HCG. Estos nos podrán definir cuál es el riesgo de la presencia de alguna anomalía genética. En algunas pacientes, si el factor de riesgo es elevado, como es el caso de antecedentes familiares de anomalías genéticas ( v.gr. Trisomía 21 libre) o edad parental mayor de 35 años, se plantea el diagnóstico genético prenatal. Este, lo podemos subclasificar en dos formas el diagnóstico prenatal no invasivo y el invasivo. El diagnóstico invasivo es aquel donde se realiza el estudio al feto mediante los procedimientos de aminiocentesis y de biopsia de vellosidades coriónicas. Las técnicas de laboratorio utilizadas son distintas que van desde el cariotipo, análisis cromosómico por micromatrices, secuenciamiento. Es importante aclarar que se recomienda que la ultrasonografía debería ser realizado por personal entrenado y acreditado con la intención de determinar anomalías mayores y realizar el cribado de aneuploidias, determinando así por ejemplo la translucencia nucal (TN) entre las 11 y 13 semanas de gestación (ecografía del primer trimestre).  Una TN por encima de 3,5 mm es asociado con un riesgo alto de anomalías cardíacas, aquinesia fetal, malformaciones estructurales, desórdenes monogénicos, aneuploidías. La evaluación ultrasonográfica del segundo trimestre (18 a 22 semanas) se realiza con la intención de determinar anomalías mayores.

El diagnóstico no invasivo, consiste en realizar los análisis correspondientes sin necesidad de hacer procedimientos que se obtengan líquido amniótico, sangre de cordón umbilical o vellosidades coriónicas. Por lo tanto, el diagnóstico se realiza mediante la extracción del ADN fetal a través de sangre periférica de la madre.

El ADN que se expulsa a la sangre periférica producto de células apoptóticas, es un recurso accesible para contar con biomarcadores originados de células con distinto genoma. Estas células puede ser de distinto origen, como las cancerosas o fetales. Es así, que durante la gestación el plasma sanguíneo contiene ADN libre (cfDNA), el cual contiene ADN libre fetal.

Está fracción fetal (FF) nos permite por lo tanto realizar el diagnóstico prenatal no invasivo para la detección de aneuploidias de manera rutinaria. El procedimiento consiste en realizar un secuenciamiento del cfADN materno, seguido de una búsqueda de la sobre-expresión de fragmentos originados de un cromosoma particular. El diagnóstico prenatal utilizando el ADN fetal es muy superior al cribado fetal de aneuploidías. Existen varios metanálisis que nos indican que este procedimiento para la detección de trisomías 21, 13 y 18, y de aneuplodías de cromosomas sexuales tienen una alta sensibilidad y especificidad (tabla 1). El resultado de estos test, están disponibles en 4 a 10 días, Por lo tanto, este estudio podría ser utilizado para evitar lo diagnósticos invasivos, aunque expertos recomiendan que este procedimiento no sustituye al procedimiento invasivo. Los factores que influyen en una menor cantidad de ADN de origen fetal podrían ser la edad gestacional (antes de las 11 semanas), obesidad materna (>110 kg) o la presencia de aneuploidías en la placenta o la madre. Este procedimiento se puede utilizar también para la detección de familias con un alto riesgo de enfermedades monogénicas severas.

Tabla 1. Performance del test mediante cfADN
Edad 25 años Edad 40 años
Sensibilidad (%) Especificidad (%) VPP (%) VPP (%)
Trisomía 21 99,3 99,8 33 87
Trisomía 18 97,4 99,8 13 68
Trisomía 13 91,6 99,6 9 57
Aneuplodia de cromosomas sexuales 91 99,6

Al comparar los estudios de cribado en la detección de aneuploidias (v.gr. síndrome Down) mediante técnicas convencionales, y luego ofrecer el diagnóstico definitivo mediante los métodos invasivos, se ha demostrado que el 5% de los casos son falsos positivos. Algunas asociaciones académicas internacionales proponen verificar si existe un bajo, alto o muy alto riesgo, posterior al cual se debería proponer los análisis de diagnóstico (Figura 1).

Es muy importante considerar que a toda gestante debería ofrecerle la opción de aceptar o rechazar la detección de anomalías congénitas y de aneuploidias fetales  a través de especialistas capacitados en asesoramiento genético, el cual deberá ser antes y después del procedimiento.

Referencias

  1. Vermeulen C, Geeven G, de Wit E, Verstegen MJAM, Jansen RPM, van Kranenburg M, de Bruijn E, Pulit SL, Kruisselbrink E, Shahsavari Z, Omrani D, Zeinali F, Najmabadi H, Katsila T, Vrettou C, Patrinos GP, Traeger-Synodinos J, Splinter E, Beekman JM, Kheradmand Kia S, Te Meerman GJ, Ploos van Amstel HK, de Laat W. Sensitive Monogenic Noninvasive Prenatal Diagnosis by Targeted Haplotyping. Am J Hum Genet. 2017 Aug 18.
  2. Audibert F, De Bie I, Johnson JA, Okun N, Wilson RD, Armour C, Chitayat D, Kim R. No. 348-Joint SOGC-CCMG Guideline: Update on Prenatal Screening for Fetal Aneuploidy, Fetal Anomalies, and Adverse Pregnancy Outcomes. J Obstet Gynaecol Can. 2017 Sep;39(9):805-817
  3. Kornman L, Palma-Dias R, Nisbet D, Scott F, Menezes M, da Silva Costa F, McLennan A. Non-Invasive Prenatal Testing for Sex Chromosome Aneuploidy in Routine Clinical Practice. Fetal Diagn Ther. 2017 Sep 6.
  4. Griffin B, Edwards S, Chitty LS, Lewis C. Clinical, social and ethical issues associated with non-invasive prenatal testing for aneuploidy. J Psychosom Obstet Gynaecol. 2017 Feb 9:1-8.

Hugo Hernán Abarca Barriga

Médico-Genetista

habarca@neomedica.com

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